*仅供医学专业人士阅读参考
新冠疫情爆发至今，已经过去4年多的时间了，但是新冠病毒依然没有停止肆虐。
据统计，在全球有记录的新冠感染者中，已经有接近700万人因感染新冠病毒而死亡。
其实，造成大部分病人感染后进展为重症或死亡的直接原因并非新冠病毒本身，而是新冠病毒感染引发的过度激活的炎症反应和炎症因子风暴。然而，新冠病毒为何能在我们的肺部引发如此强烈的炎症反应，至今依然不清楚。
近日，来自美国南加州大学的华人科学家团队在国际著名期刊《自然·细胞生物学》发表一项重磅研究成果。他们发现相较于其他RNA病毒，新冠病毒可以引起更强的炎症反应。更出人意料的是，新冠病毒感染引起的炎症因子风暴，并不是源自于病毒对于肺上皮细胞早期的快速复制感染，而是来自于晚期病毒对于大量浸润到肺部的免疫细胞的“顿挫感染”（abortive infection，病毒无法进行复制的感染）！
更重要的是，研究人员还揭示了新冠病毒感染免疫细胞并诱发炎症因子风暴的机制。原来，免疫细胞表面的Toll样受体1（TLR1）可以识别新冠病毒的结构蛋白E（包膜糖蛋白）和M（基质蛋白），导致病毒被免疫细胞内吞，继而发生“顿挫感染”。此外，新冠病毒包膜糖蛋白E与免疫细胞TLR1的结合，可以直接激活免疫细胞的炎症反应，从而引起促炎症因子大量地释放。这就是新冠病毒引发细胞因子风暴的根本原因！
美国南加州大学Keck医学院的段天昊博士、邢常胜博士和储君君博士是论文的共同第一作者。王荣福教授为论文的通讯作者。
为了理解新冠病毒为何不同于其他病毒，可以引发如此强烈的炎症反应，科学家们对新冠病毒所编码的27个蛋白质进行了筛选。
结果他们惊奇地发现，新冠病毒编码的一个叫做NSP14的蛋白，可以直接促进炎症信号通路中的一个重要激酶复合物IKK的磷酸化，从而显著地提升炎症反应。
NSP14与IKK互作
有趣的是，他们还发现新冠病毒编码的另一个名为ORF6的蛋白可以抑制炎症反应，并且这个ORF6蛋白能够锚定在细胞膜上。
进一步的实验显示，新冠病毒的ORF6可以通过阻碍炎症转录因子NF-κB的入核，从而显著抑制炎症反应的激活。
然而，这就给科学家们带来了一个问题：NSP14促进炎症反应，ORF6抑制炎症反应，那最终结果到底是促炎还是抑炎呢？
这时候，科学家们联想到，在新冠病毒感染的早期阶段，并没有太多的炎症反应，而是在感染的中晚期炎症才开始大量产生。这是否意味着这两个新冠病毒编码的蛋白在感染的不同阶段会有不同的表达模式，从而导致目前观察到的临床现象呢？
新冠进展阶段
同时，科学家们进一步查阅资料后发现，在新冠病毒感染晚期，病人的肺部有大量的免疫细胞浸润。这引发了另外一个猜想：是否在感染晚期，这些浸润入肺部的免疫细胞可以被新冠病毒所感染，从而产生了大量的炎症因子呢？
为了解答这两个问题，科学家们进行了一系列实验，他们使用改造过带有绿色荧光标记的新冠病毒，分别感染了肺上皮细胞和免疫细胞。实验结果显示，只有肺上皮细胞显示出荧光信号，而免疫细胞则完全没有任何荧光。这表明新冠病毒只有在感染上皮细胞时才能进行复制，而感染免疫细胞后则完全无法复制（顿挫感染）。
感染上皮细胞时能进行复制，感染免疫细胞无法复制
与之相反的是，科学家在肺上皮细胞里面只能检测到低水平的炎症反应激活，然而在免疫细胞中却检测到了十分强烈的炎症信号激活。
这时，科学家们突然想到，会不会正是因为NSP14和ORF6在肺上皮细胞和免疫细胞中的表达模式不同，才导致上皮细胞炎症反应被抑制，而免疫细胞中炎症反应被激活呢？这和新冠病毒在免疫细胞中的“顿挫感染”会不会有什么联系呢？
众所周知，肺上皮细胞是新冠病毒主要感染的目标之一，这是因为肺上皮细胞表面存在着一种关键受体蛋白叫做ACE2，它能够与新冠病毒的刺突蛋白S结合，从而促进病毒侵入细胞。然而，免疫细胞并不具备ACE2受体，因此通常被认为不会被新冠病毒所感染。
新冠病毒感染过程
然而，科学家们进一步研究发现，免疫细胞是可以被新冠病毒侵染的，但是因为免疫细胞缺乏这个叫做ACE2的关键受体，才导致新冠病毒在进入免疫细胞后，无法复制（顿挫感染）。更令人惊讶的是，科学家发现，这种“顿挫感染”会导致新冠病毒选择性地表达出了促进炎症反应蛋白NSP14，而不表达抑制炎症反应的蛋白ORF6，导致免疫细胞的炎症反应被NSP14进一步放大，更加促进炎症风暴的产生。
因此，在感染的早期阶段，新冠病毒主要通过肺上皮细胞上的ACE2受体感染肺上皮细胞并快速复制。此时，虽然促进炎症的NSP14可以产生，但抑制炎症的ORF6却因为指数级转录的亚基因组RNA而大量表达，并在更下游位置抑制炎症信号的激活。此时，虽然病毒在快速复制，感染者也只会出现非常轻微的症状。
相反，在新冠病毒感染的晚期阶段，病毒载量已经饱和，复制速度开始减慢，但是新冠病毒却可以通过“顿挫感染”大量浸润到肺部的免疫细胞，进而诱导细胞因子风暴的产生。
这时，科学家们又考虑到了另一个问题：既然免疫细胞表面缺乏ACE2这个关键受体，那么新冠病毒究竟是如何进入免疫细胞的呢？
进一步研究发现，新冠病毒可以通过结合免疫细胞高表达的另外一个受体TLR1进入到细胞里面。更重要的是，这个受体还可以直接识别并结合新冠病毒的结构蛋白E和M，从而激活炎症信号通路。
当科学家们从免疫细胞表面把这个受体完全移除时，免疫细胞几乎完全丧失了被新冠病毒激活并产生炎症反应的能力。动物实验也表明，TLR1受体的小分子抑制剂Cu-CPT22能够显著延长人源ACE2转基因小鼠在感染新冠病毒后的生存期。可以预见，如果将TLR1小分子抑制剂用于重症新冠病人的治疗，可能会有更好的效果。
到这里，整个新冠病毒诱发炎症的机制就清晰了：
首先，在新冠病毒感染的早期阶段，病毒主要通过ACE2受体感染肺上皮细胞。在这个时候，病毒在肺部上皮细胞内快速复制，并释放大量病毒颗粒感染其他上皮细胞。虽然肺上皮细胞也表达少量TLR1受体，并能被病毒激活，但由于TLR1在上皮细胞的表达量远低于免疫细胞，炎症信号激活水平也很弱。此外，由于新冠病毒可以在上皮细胞内大量表达炎症抑制蛋白ORF6，炎症反应会进一步受到抑制。因此，新冠病毒感染的早期阶段主要以病毒复制为主，只有微弱的炎症反应，也就是我们平时所说的无症状感染期。
其次，在新冠病毒感染的晚期阶段，病毒载量达到顶峰，病毒复制开始下降，免疫细胞被大量招募至肺部。免疫细胞通过表面高表达的TLR1受体识别并结合病毒的结构蛋白E和M，引发剧烈的炎症反应激活。同时，结合了TLR1的病毒可以通过内吞被带入免疫细胞内部。这种“顿挫感染”的模式会导致病毒无法形成复制转录复合物RTC来转录病毒的亚基因组RNA。由于缺乏亚基因组RNA，病毒的结构蛋白和包括ORF6在内的病毒附属蛋白无法表达，但是促炎蛋白NSP14却可以直接通过基因组RNA进行翻译。由于仅NSP14的表达而没有ORF6的表达，炎症反应被进一步放大，免疫细胞释放大量炎症因子，炎症因子风暴产生。
机制示意图
最后，科学家们还对冠状病毒科的其他人类冠状病毒进行了研究。他们发现，SARS-CoV-1也通过与SARS-CoV-2完全相同的分子机制引发大量的炎症反应。甚至，SARS-CoV-1的E蛋白诱发免疫细胞产生炎症的能力还比SARS-CoV-2的E蛋白要高。这也解释了为什么20年前SARS-CoV-1爆发时其致死率高达11%，远高于当前流行的SARS-CoV-2。
相比之下，其他较为温和的人类冠状病毒，如OC43、NL63和229E，它们的E蛋白与TLR1的结合能力就要弱得多。这也解释了为什么它们感染引发的症状通常较为温和。
综上所述，这项研究首次在细胞分子水平完整地揭示了新冠病毒从早期进入人体复制，到晚期引发剧烈的炎症反应，并导致病人重症或死亡的完整分子机制！这将为重症新冠患者的医治提供重要的理论指导。同时，这项研究还发现TLR1的小分子抑制剂有望成为救治重症新冠感染者的更好的选择。
参考文献：
Duan T, Xing C, Chu J, et al. ACE2-dependent and -independent SARS-CoV-2 entries dictate viral replication and inflammatory response during infection. Nat Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41556-024-01388-w
责任编辑丨BioTalker
网友看法
1、网友汉唐1999：这么明显的生物战争，为什么中国说不可能来自实验室。
2、网友异域蕉绿大师：只有肺部有影响吗，我怎么是新冠过后心脏特别不舒服，胸闷无力，已经两年了症状都还在
3、网友感动你我他—故事馆：我们的高人怎么都跑美国去了
4、网友反卷局大队长：自从阳康后身体再也不如从前了[流泪]
5、网友诸葛仁仁：[捂脸]这才是真正的严谨的科学态度，用客观的实验数据来揭示“新冠”真正的危害，而不是像国内某些网红专家，就靠“脸”，一会儿“致死率很低”，一会儿“就是一个感冒”！[吐血]
6、网友直率奶酪33V：激活了炎症灶引起的反复发炎症状会引起癌变，在一段时间后癌症患者数量将大幅度的增加。给下一代人口带来更高密度的基因缺陷，人口数量会逐步减少。
7、网友unit6：自己研发的东西，自己最清楚了！
8、网友飞吧大师兄：所以世卫组织必须积极进行新冠溯源调查直至水落 石 出，给无辜往生者一个交代，给全世界一个交代！……
9、网友善良博学的阳光dk：所以新冠到底是两个大国中哪个国家发明释放的
10、网友自然与生态：造成新冠制死并非新冠本身，而是过度激活体内炎症因子！ 这和艾滋病有区别吗？ 艾滋病入侵人体先占领 CD4 .待人体衰竭后，各种体内炎症爆发，致死[吐血][吐血][吐血]……
11、网友文艺盖布里埃尔6R3d：什么意思？是新冠病毒利用我们的免疫能力杀死了我们自己？
12、网友365天的平凡：那么多人炎性肺结节……。
13、网友逸而后安：大家看看，这个研究成果第一作者居然均是华人。 美国南加州大学Keck医学院的段天昊博士、邢常胜博士和储君君博士是论文的共同第一作者。王荣福教授为论文的通讯作者。
14、网友做早餐的阿牛：发病之初，就有疫苗！正常么？
15、网友高级观察学徒：个人感觉感染过新冠病毒以后，会显著增加癌症发病率。但是，我只是草民，没有大样本统计数字。
16、网友水天所向：科学和中医，到底那个最值得研究呢？ 建国以来的乙脑、非典、新冠三次全国性疫情已经告诉人类了，但还有愚昧无知的人以为“扳子可以修软件的”[捂脸] 科学是病毒和细胞，中医是正气和病邪。 活人＝人体＋生命，中医看活人，西医看人体。 人体是由生命主导生长发育来的，也由生命维护，气血经络应该就是生命的形式。
17、网友多彩轮船aA：绝对人造
18、网友阿里山水美如画：血饮两年前就说过，只有中医才能治疗长新冠，以及新冠对人体造成免疫力下降的问题。新冠是阴寒症，首先要补肾阳，肾是阳之根本。我就是按照这个思路来保健的，对付新冠效果很好。
19、网友智者雪中的喜鹊：娃哈哈大健康产业中已经有抑制新冠病毒的顿挫感染的初级产品，若进一步升级，此科学难题立马可解，万泰生物则无此不类产品。
20、网友安然微笑954：为啥我们的科学家就不能破解新冠病毒呢
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